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Sonntag, 22. Juli 2018

 

2010 WORAUF MAN BAUEN KANN

Stammzellen: Solide Forschung - Hoffnung auf Heilung.
8.Herbstforum der Deutschen Gesellschaft für Regenerative Medizin e.V. (GRM)

Stammzellen – ein Wort, das dem mündigen Bürger heute locker von den Lippen geht. Man hat in den letzten Jahren viel von ihnen gehört und gelesen: Von den "adulten" Stammzellen, die an verschiedenen Stellen im Körper von Erwachsenen und Kindern schlummern und sich als Multitalente zu ganz unterschiedlichen Zelltypen entwickeln können. Und von den ethisch problematischeren embryonalen Stammzellen, mit denen in Deutschland nur unter strengen Auflagen geforscht werden darf, die dafür aber noch vielseitiger sind. Von Wissenschaftlern werden sie als "pluripotent" bezeichnet.

In den letzten Wochen waren die Schlagzeilen zum Thema Stammzellen allerdings verwirrend: So konnte man Ende Oktober lesen, in den USA sei ein Mann von seiner Querschnittslähmung "geheilt" worden. In Wirklichkeit handelte es sich um eine weit bescheidenere Premiere: Erstmals waren einem Patienten mit einer frischen Querschnittslähmung Vorläuferzellen von Nervenzellen ins Rückenmark injiziert worden, die zuvor aus embryonalen Stammzellen gewonnen worden waren. Die Zellen sollen im Rahmen einer Phase-I-Studie zunächst an wenigen Patienten auf ihre Sicherheit geprüft werden. Bis zum Beweis ihrer heilenden Kraft ist es noch ein weiter Weg.

Gerade im Bereich von Gehirn und Rückenmark steckt die Stammzellforschung nämlich noch in besonders kleinen Kinderschuhen. "Unser Fachgebiet lernt gerade erst das Laufen", sagt Prof. Dr. med. Guido Nikkhah, Ärztlicher Direktor der Abteilung Stereotaktische Neurochirurgie im Neurozentrum des Universitätsklinikums Freiburg und Wissenschaftlicher Sprecher der Gesellschaft für Regenerative Medizin e.V. (GRM). Und er fügt hinzu: "Wer heute schon von Heilung spricht, den muss man als unseriös bezeichnen."

Für jeden, der die große Versprechung noch im Ohr hatte, war denn auch der Kontrast zu einer anderen Meldung erstaunlich, die schon wenige Tage später erschien – und die ihrerseits leider völlig der Wahrheit entspricht: "Kind stirbt nach Stammzelltherapie". Tatsächlich ist ein 18 Monate alter Junge mit einer schweren Hirnerkrankung in diesem Sommer in Düsseldorf an den Folgen eines Eingriffs gestorben, bei dem ihm Stammzellen endoskopisch direkt ins Gehirn gegeben werden sollten.

Hoffnung auf Heilung und schwerste Rückschläge wechseln sich in der öffentlichen Wahrnehmung ab: Ein Wechselbad der Gefühle. Wo stehen wir aber wirklich in Sachen Stammzelltherapie? Wie weit sind wir schon? Und wohin wird die Reise gehen? Das waren die kniffligen Fragen, denen sich die GRM in ihrem diesjährigen Herbstforum am 12. November 2010 in Berlin stellte. Bewusst hatte man für das Treffen einen vorsichtig-abwägenden, mit einem Fragezeichen endenden Titel gewählt: "Bausteine der Regenerativen Medizin – Gehört den Stammzellen die Zukunft?", so hieß das Thema, dem sich die Experten in acht Vorträgen und mehreren intensiven Diskussionsrunden widmeten. "Wir müssen uns von schwarzen Schafen distanzieren, die durch falsche Heilsversprechungen die gesamte Branche in Misskredit bringen", betonte schon bei der Begrüßung Ulrike Schwemmer, die Erste Vorsitzende der GRM.

Lohnender Blick in die Geschichte

Allen, denen es mit der Entwicklung stammzellbasierter Therapien nicht schnell genug gehen kann, empfiehlt Prof. Dr. med. Anthony Ho, Ärztlicher Direktor der Medizinischen Klinik V für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie des Universitätsklinikums Heidelberg und einer der "Väter" der inzwischen sehr erfolgreichen Behandlung von Blut- und Lymphdrüsenkrebs mit Blutstammzellen, einen Blick in die Geschichte. Sie geht weit zurück, und sie beweist, dass der lange Atem sich lohnen kann:

Schon im Jahr 1909 wurde der Begriff "Stammzelle" erstmals in die biologisch-medizinische Debatte geworfen, und zwar von dem russischen Blutkrebsspezialisten Alexander Maximow, der zu diesem Zeitpunkt in Berlin wirkte. Trotzdem sollte es bis in die Mitte des 20. Jahrhunderts dauern, bis der Amerikaner Edward Donall Thomas seine bahnbrechenden Forschungen zur Transplantation von Spender-Knochenmark zur Behandlung von Leukämien machte, für die er 1990 den Medizin-Nobelpreis bekam. Erst einige Jahre später entdeckte eine kanadische Arbeitsgruppe, dass sich die begehrten Blutstammzellen tatsächlich im Knochenmark nachweisen lassen. Anschließend dauerte es wieder mehr als ein Jahrzehnt, bis im Jahr 1976 dort auch die sogenannten mesenchymalen Stammzellen entdeckt wurden, Vorläuferzellen des Bindegewebes, die aber auch für Knochen, Knorpel, Muskeln, Bänder, Sehnen und Fettgewebe wichtig sind. Und die nicht zuletzt das Wachstum und die Entwicklung von Vorläuferzellen des Blutes im Knochenmark unterstützen.

Im Jahr 1985 wurde dann der erste Patient mit einem Lymphom in Heidelberg mit Stammzellen aus dem zirkulierenden Blut behandelt werden. Bis dahin war das Knochenmark die einzige Quelle für blutbildende, hämatopoietische Stammzellen (HSC) gewesen. "Bald können wir in unserer Klinik 25-jähriges Jubiläum feiern", freut sich Ho, der damals zusammen mit seinen Kollegen Martin Körbling, Bernd Dörken und Werner Hunstein (damals ärztlicher Direktor) die bahnbrechende Studie zum Thema veröffentlicht hatte. Die Behandlung mit Stammzellen aus dem peripheren Blut hat für die schwerkranken Patienten den entscheidenden Vorteil, dass das blutbildende System sich danach deutlich schneller erholt als nach einer Knochenmarktransplantation:

Statt bis zu 28 Tagen braucht es meist nur etwa zehn Tage. "Nachteilig ist jedoch, dass die Stammzellen im Blut äußerst rar sind, wir müssen sie erst aus ihren Nischen heraus locken und mobilisieren", erläuterte Ho. In Deutschland dominiert derzeit, nicht zuletzt wegen der guten Bereitschaft der Bevölkerung, Stammzellen aus Blut oder Knochenmark zu spenden, die Übertragung von Zellen erwachsener – verwandter oder nicht verwandter, aber passender – Spender. "International gewinnt aber gespendetes Nabelschnurblut als Quelle von Stammzellen (Nabelschnurblut-Stammzellen) immer mehr an Bedeutung", berichtete Ho.

Die Erfolgsgeschichte der Stammzellen aus dem Knochenmark ist damit aller Wahrscheinlichkeit nach längst noch nicht zu Ende. In den letzten Jahren sind die schon erwähnten mesenchymalen Zellen (MSC) verstärkt in das Blickfeld der Forscher gerückt. "Sie spielen als Helfer eine enorm wichtige Rolle, wenn es darum geht, das Potenzial zur Selbsterneuerung zu erhalten, das die Blutstammzellen haben", so die Einschätzung des Hämatologen. Inzwischen suchen die Forscher nach Eingriffsmöglichkeiten an den Bindungsmechanismen zwischen HSC und MSC, die es ermöglichen sollen, die Blutstammzellen effektiver aus der Reserve zu locken. Da die Krebszellen sich für ihr Versteckspiel derselben Mechanismen bedienen wie die HSC, bietet sich hier auch ein Ansatzpunkt für Behandlungen, die eines Tages vor den gefürchteten späten Leukämie-Rückfällen schützen könnten.

"Wir wollen versuchen, bösartige "Schläfer"-Zellen aus ihren Nischen heraus zu treiben und dann zu töten", so umriss Ho dieses Ziel.

Herzklappen aus der Nabelschnur

Auch der Ersatz erkrankter oder fehlgebildeter Herzklappen hat in der Medizin inzwischen schon eine über 50-jährige Tradition. "Heute implantieren wir immer noch mechanische und biologische Herzklappen, deren grundsätzliche Entwicklung schon 40 Jahre zurückliegt", sagte auf der Jahrestagung der GRM PD Dr. med. Ralf Sodian, Oberarzt an der Herzchirurgischen Klinik und Poliklinik des Universitätsklinikums in München. Der junge Chirurg, der Herzen von Kindern und von Erwachsenen operiert, hat sich jedoch das ehrgeizige Ziel gesetzt, seinen Patienten eines Tages Herzklappen einpflanzen zu können, die mit Hilfe von Nabelschnurblut eigens gezüchtet wurden. Denn die Klappen, die heute zur Wahl stehen, haben verschiedene Nachteile. "Alle sind sie Fremdkörper, und keine von ihnen wächst im kindlichen Körper mit", resümierte Sodian. Kinder müssten deshalb im Abstand von zwei bis drei Jahren erneut operiert werden. Biologische Klappen, die etwa vom Schwein stammen, haben zudem nur begrenzte Haltbarkeit, künstliche Klappen werden durch Blutgerinnsel unbrauchbar, wenn ihre Träger nicht lebenslang Medikamente nehmen, die die Blutgerinnung hemmen.

Sodian und seiner Münchner Arbeitsgruppe ist es gelungen, zunächst Arterien und Venen der Nabelschnur, später auch das Nabelschnurblut selbst als Quelle für einen Zelltyp zu nutzen, mit dem sich neue biologische Herzklappen "designen" lassen. Das Gerüst für dieses Tissue Engineering ist aus einem hochporösen Polymer, das von den Zellen besiedelt wird und sich nach einiger Zeit im Körper auflöst. Bisher ist es den Herzchirurgen gelungen, solche Herzklappen in-vitro herzustellen. "Nabelschnurblut bietet sich in diesem Fall als Ausgangsmaterial an, weil praktisch alle betroffenen Eltern durch Ultraschalluntersuchungen heute schon während der Schwangerschaft von einem Herzfehler des Kindes erfahren und sich darauf vorbereiten können", erklärte der Mediziner. Wurde bei einem Ungeborenen ein Herzfehler diagnostiziert, so sei es durchaus sinnvoll, nach der Entbindung das Nabelschnurblut einzufrieren, sagte Sodian. Darüber hinaus begrüßt er die Einrichtung von Nabelschnurblutbanken:

"Bisher haben wir nur autolog mit der Nabelschnur der Versuchstiere gearbeitet, doch allogen, also mit dem Blut von passenden Spendern, sollte das eventuell genauso möglich sein." Ein Weg, der schon deshalb große Bedeutung hat, weil die meisten Herzklappen heute bei Erwachsenen eingesetzt werden, die erst im Lauf ihres Lebens erkranken.

Vielseitig und ethisch unbedenklich

Auch Prof. Dr. med. Jürgen Hescheler, Direktor des Instituts für Neurophysiologie der Universität Köln, will mit Regenerativer Medizin die Funktion geschädigten Herzgewebes verbessern. Sein Institut hat einige grundlegende Arbeiten mit embryonalen Stammzellen vorgelegt. "Ihr großer Vorzug liegt in ihrer hohen Fähigkeit, sich selbst zu erneuern und sich in eine Vielzahl von Zelltypen zu differenzieren", erklärte der Stammzellforscher. Doch ethische Bedenken und die drohende Abstoßung des körperfremden Materials fallen schwer in die andere Waagschale, wenn es um den Einsatz beim Menschen geht. Deshalb arbeiten die Kölner Neurophysiologen inzwischen hauptsächlich mit sogenannten induziert pluripotenten Stammzellen, den iPS.

Dieser neue Stammzelltyp, den der Japaner Skinya Yamanaka erstmals im Jahr 2006 der Fachwelt präsentieren konnte, wird durch künstliche Reprogrammierung inzwischen aus verschiedenen Typen erwachsener Zellen gewonnen. Die "Verjüngungskur" gibt den Zellen die begehrte Pluripotenz der embryonalen Stammzellen zurück. Im "Selbstversuch" konnte Hescheler, der derzeit auch Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Stammzellforschung ist, erleben, wie aus Zellen seiner eigenen Haut nach der Reprogrammierung und gezielten Differenzierung im passenden Milieu schlagende Herzmuskelzellen wurden. In Tierversuchen konnten die Kölner Forscher zudem auch zeigen, dass Herzmuskelzellen, die aus iPS gewonnen wurden, sich in geschädigtes Herzgewebe einbauen lassen. Und vor allem, dass sie helfen, die Funktion der kranken Herzen deutlich zu verbessern. "Die Zellen integrieren sich und nehmen im Herzen ihre Funktion auf", freut sich Hescheler. Noch sei allerdings die Kraft der im Labor gezüchteten Herzmuskelzellen viel zu gering. Wahrscheinlich seien auch hier, wie bei der Stammzelltherapie der Leukämien, die Vorläuferzellen von Bindegewebszellen wichtig. "Bisher haben wir sie vernachlässigt, doch sie scheinen als Kraftsensoren zu fungieren, die dabei helfen, die Herzzellen richtig anzuordnen." Außerdem suchen die Forscher weiter nach Methoden der Reprogrammierung, die jedes Risiko für den Empfänger ausschließen. Ziel ist schließlich die Behandlung menschlicher Herzen, etwa nach einem Infarkt. "Wenn es uns gelingt, solche Organschädigungen auszugleichen, können wir möglicherweise eine Lebensspanne von 150 Jahren erreichen", gab Hescheler den Zuhörern als Vision mit.

Prof. Dr. med. Thomas Skutella, Abteilungsleiter am Institut für Anatomie und Zellbiologie der Universität Heidelberg, versucht mit seiner Arbeitsgruppe, ethisch unproblematische, aber noch junge und vielseitige Stammzellen an anderer Stelle aufzuspüren. "Neben den embryonalen Stammzellen sind die Keimstammzellen die einzigen menschlichen Zellen, die auf natürlichem Wege umprogrammiert werden können und das macht sie interessant", sagt der Mediziner. Er stellte zugleich aber auch die Schwierigkeit dar, die Zellen zu gewinnen. "Nur 0,03 Prozent aller Zellen aus dem menschlichen Hoden sind Spermatogonien und damit Vorläuferzellen von Samenzellen." Skutella gab einen Überblick über die internationalen Forschungsaktivitäten und Erfolge humane spermatogonale Stammzellen zu gewinnen und weiter zu züchten. Diese in vitro angereicherten Zellen könnten möglicherweise wichtige Ausgangszellen für eine natürliche Umprogrammierungen in spezifisch differenzierte Vorläuferzellen und damit auch für zukünftige therapeutische Anwendungen.

Skutella betonte, dass die Kultur bisher aber noch sehr komplex und nicht einfach sei. Der Harvard-Gruppe um D.J. Rossi ist es kürzlich erstmals gelungen, humane induzierte pluripotente Stammzellen -sogenannte iPS-Zellen- schonend alleine mit Hilfe von RNA herzustellen, ein Vorgehen, dass auch Skutella zusammen mit Spezialisten für RNA-Technologie verfolgt und in dem er einen Meilenstein für die Regenerative Medizin sieht. Andere Verfahren, wie die Verwendung von Proteinen seien nicht wirklich effizient und der Einsatz von Viren, die häufig in der Grundlagenforschung als Transportvehikel für Genmaterial verwendet werden, beim Menschen zu gefährlich. Neue Arbeiten aus England zeigten zudem, dass bereits Viren allein und ohne einen der bisher bekannten Umprogrammierungs-Faktoren zu enthalten, die Induktion von iPS- Zellen bewirken können. Virus-induzierte iPS-Versuche ohne entsprechende Kontrollen seien daher kritisch zu betrachten. Eine wie auch immer geartete Verwendung von Viren zur iPS-Induktion habe nach Skutellas Meinung in der Regenerativen Medizin nichts zu suchen.

"Der Mensch ist so alt wie seine Stammzellen"

Während Keimstammzellen und embryonale Stammzellen sozusagen am Beginn des Lebens stehen bleiben, teilen die adulten Stammzellen offensichtlich das Schicksal ihrer "Besitzer": Sie altern mit den Jahren. Die Biologin Dr. Alexandra Stolzing, Leiterin der Arbeitsgruppe Stammzellbiologie am Fraunhofer Institut für Zelltherapie und Immunologie in Leipzig, hat sich das Ziel gesetzt, das Warum und Wie dieses Alterungsprozesses im Detail zu verstehen. "Das könnte helfen, Stammzelltherapien zu verbessern, uns zugleich aber auch Einsichten in den Alterungsprozess des gesamten Organismus vermitteln."

Auch Stolzings Arbeitsgruppe hat für ihre Untersuchungen mesenchymale Stammzellen herangezogen, die leicht aus unterschiedlichen Geweben isoliert werden können. Dabei zeigte sich im Tierversuch, dass für die Aktivität einer adulten Stammzelle keineswegs nur deren eigenes Alter, sondern auch das des Gewebes eine Rolle spielt, in das sie zu therapeutischen Zwecken versetzt wird. "Im Muskel konnten wir zum Beispiel zeigen, dass Blockaden entstehen, wenn junge Zellen in altes Gewebe kommen." Die Leipziger Forscher suchen aber auch nach Methoden, mit denen sich Zellen wieder in einen "jüngeren" Zustand versetzen lassen.

Noch ist das Grundlagenforschung – wie die meisten Projekte, die an diesem spannenden Tag in Berlin vorgestellt wurden. Wie Katrin Berger, Fachbereichs- leiterin Gesundheitsmanagement bei der Debeka-Hauptverwaltung in Koblenz, eindrücklich darlegte, rechnen die Krankenversicherungen allerdings bereits mit den regenerativen Therapien, die sich bald aus der Stammzellforschung entwickeln könnten. Sie werden sich ihrer Ansicht nach für die privaten Krankenversicherer in einer 20-prozentigen Kostensteigerung im stationären Sektor bemerkbar machen, die für die Mitglieder mit rund sechs Prozent zu Buche schlagen würde. "Berücksichtigen Sie ab der klinischen Forschung auch die ökonomischen Aspekte", bat sie die anwesenden Wissenschaftler.

Auch Patentanwalt Dr. Ulrich Storz, Senior Partner in der in Düsseldorf und München angesiedelten Kanzlei Michalski, Hüttermann & Partner, dachte weit voraus. Er sprach zur Frage des Patentschutzes für humane Stammzellen. Die Geschichte der einschlägigen Patente sei noch kurz, gab Storz zu bedenken, zugleich seien die gesetzlichen Regelungen durch nationales und EU-Recht ausgesprochen kompliziert. Klar ist für den Anwalt jedoch eines: "Wenn ein Verfahren von der Gesellschaft als erlaubt betrachtet wird, dann muss es auch patentierbar sein, um überhaupt zur Anwendung zu kommen."

Dass bis dahin noch ein weiter und steiniger Weg vor den Forschern liegt, hatte Jürgen Hescheler schon zu Beginn des Treffens vor der Presse verdeutlicht: "Auf dem Gebiet der Stammzellforschung stehen wir vor besonders komplexen Anforderungen. Schließlich geht es hier um Zellen mit allen ihren Signalwegen, nicht um die Bindung an eine einzige Andockstelle an der Zelloberfläche wie bei vielen neuen Arzneimitteln." Therapien für Menschen können unter diesen Umständen nur auf einer soliden Grundlage des Wissens aufgebaut werden. "Wer hohe Türme bauen will, muss lange beim Fundament verweilen", wusste schon der Komponist Anton Bruckner. Es gilt nicht allein in der Architektur und der Musik.

 

 

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